В лабораториях матери-природы происходят престранные эксперименты: близнецы поглощают один другого прямо в утробе, мать не является матерью собственным детям, а родные братья и сестры сливаются в единый организм, чтобы выжить. Генетики догоняют природу уже сто лет, но превзойти и по сей день не смогли. Итак, перед нами химеризм.
Жительницу США Лидию Фэйрчайлд ожидал неприятный сюрприз, когда после развода она обратилась за социальным пособием. Ее мужу пришлось подтверждать отцовство анализом ДНК - и последний показал, что как раз Лидия не является матерью двоих общих детей (а заодно и третьего, которым она в это время была беременна). Сначала возникло предположение, что причина - пересадка тканей или переливание крови, однако ни женщина, ни дети не подвергались операциям. Штат подал иск о мошенничестве. Положение спас адвокат миссис Фэйрчайлд - он предоставил суду статью из «Медицинского журнала Новой Англии».
52-летней бостонской учительнице Карен Киган требовалась трансплантация почки. Трое ее сыновей согласились быть донорами, однако при генетическом анализе оказалось, что двое из них не родственники собственной матери! Исследования установили массу интересных фактов: в частности, выяснилось, что у Карен была сестра-близнец, которая на ранней фазе эмбрионального развития слилась с выжившим зародышем. Бостонская учительница оказалась химерой - существом, в чьем организме присутствуют, не мешая друг другу, ткани с разными наборами генов.
В прецеденте с миссис Фэйрчайлд все оказалось еще сложнее - ДНК детей Лидии доказывало лишь родство с их бабушкой, матерью миссис Фэйрчайлд. Разобраться удалось лишь благодаря анализу волос, причем волосы на голове и лобке женщины содержали разный генетический материал. Миссис Фэйрчайлд вышла сухой из воды, а ее истории в 2006 году посвятили передачу «Мой близнец во мне».
Официально зафиксировано около сорока случаев химеризма, фактически же их гораздо больше. С высокой вероятностью химерой был знаменитый маньяк Чикатило, у которого не совпадали данные по группе крови и по сперме. Иногда химеризм случайно всплывает при попытках экстракорпорального оплодотворения или искусственной инсеминации: ученые из Германии описали пациентку, у которой в организме 99% клеток содержало женский хромосомный набор XX и 1% - мужской, XY. Как оказалось, ее брат-близнец умер при рождении, но его клетки жили в организме сестры. И это лишь случаи, донесенные до широкой медицинской общественности.
Лапы, крылья и хвост
Термин «химера» взят из греческой мифологии - это «составное» чудовище с телом козы, головой льва, змеиным хвостом и т. д. Порождено оно уродливыми монстрами - полуженщиной-полузмеей Ехидной и великаном Тифоном, убито же, по одной из версий, героем Беллерофонтом. В биологии химера, как уже говорилось, - существо с разнородным генетическим материалом, сосуществующим в одном организме. Первым термин ввел в 1907 году немецкий ботаник Ганс Винклер, назвав химерами растения, полученные в результате прививки паслена на черенок томата. Объяснил природу явления другой ботаник - Эрвин Баур. А первое «сложносочиненное» животное было сконструировано в 1984 году - искусственная «мозаика» овцы и козы, детеныш четырех родителей, часть клеток которого содержала овечий геном, а часть - козий.
Химеризм у растений - результат природных мутаций или прививок, когда ветка растения одного вида подсаживается к стволу другого. Эксперименты Лютера Бёрбанка со знаменитым Russet Burbank , сортом картофеля, который сейчас составляет до 50% урожая картофеля в Соединенных Штатах Америки, бескосточковыми сливами и айвой с запахом ананаса в большинстве своем были созданием франкенштейнов в мире растений. Тем же занимался знаменитый Мичурин, который со всей обстоятельностью изучал, как влияет подвой (молодое растение, на которое подсаживают чужой черенок) на урожайность, жизнеспособность и другие свойства привоя. Реакция «трансплантат против хозяина», из-за которой столь опасны пересадки органов у людей и животных, растениям, в общем, несвойственна. Единственная сложность - зеленые химеры, как правило, не передают свои качества по наследству, размножать их приходится вегетативным путем.
В ботанике различают следующие типы химер:
- Мозаичные (гиперхимеры): генетически разные ткани образуют тонкую мозаику.
- Секториальные: разнородные ткани расположены крупными участками.
- Периклинальные: ткани лежат слоями друг над другом.
- Мериклинальные: ткани состоят из смеси секториальных и периклинальных участков.
Химеризм у млекопитающих может быть следствием нескольких процессов, как естественных, так и искусственных.
Первый - так называемый тетрагаметический химеризм, когда воедино сливаются две яйцеклетки, каждая из которых оплодотворена своим сперматозоидом, или два эмбриона на ранних стадиях развития, вследствие чего разные органы или клетки такого организма содержат разный хромосомный набор. Истории с «поглощенным близнецом» - типичный пример такого химеризма.
Второй - микрохимеризм. Клетки младенца могут проникать в кровеносную систему матери и приживаться в ее тканях (фетальный микрохимеризм). Например, иммунные клетки плода могут (во всяком случае на несколько лет) вылечить мать от ревматоидного артрита, помочь восстановить сердечную мышцу после развившейся во время беременности сердечной недостаточности или повысить сопротивляемость материнского организма онкологическим заболеваниям. И наоборот, клетки матери проникают через плацентарный барьер к плоду (материнский микрохимеризм). Не без его помощи формируется система врожденного иммунитета: иммунная система плода «натаскивается» на сопротивление болезням, иммунитет к которым выработался у матери. Оборотная сторона этой медали - то, что ребенок еще в утробе матери может стать жертвой ее собственных заболеваний. В частности, такое аутоиммунное заболевание, как волчанка новорожденных, часто встречается у детей, матери которых болеют системной красной волчанкой.
Третий вариант природного химеризма - «близнецовый», когда из-за сращения кровеносных сосудов гетерозиготные близнецы передают друг другу свои клетки (не с одинаковыми, как у гомозиготных, а с так же, как у родных братьев и сестер, различающимися наборами генов). Так стала химерой упомянутая выше пациентка из Германии.
Следующий вариант химеризма - посттрансплантационный, когда после переливания крови или пересадки органа в организме человека собственные клетки сосуществуют с клетками донора. Очень редко, но случается, что клетки донора полностью «встраиваются» в организм реципиента - так, несколько лет назад у одной австралийской девочки после пересадки печени навсегда изменилась группа крови.
Последний вариант - трансплантация костного мозга, при которой врачи прилагают все усилия, чтобы сделать из пациента химеру и заставить пересаженные клетки работать вместо хозяйских. Собственный костный мозг больного убивают облучением и специальными препаратами, вводят на его место донорские кроветворные клетки и ждут. Если анализы выявляют донорский химеризм - все счастливы, процесс идет, а если удастся справиться с отторжением трансплантата, есть шансы на выздоровление. А вот возвращение «родных» клеток означает скорый рецидив болезни.
Доктора и гомункулы
Ученым понадобилось около двадцати лет (с момента первой успешной операции доктора Томаса), чтобы научиться подбирать доноров и реципиентов, совместимых по лейкоцитарным антигенам человека - белкам, несовпадение которых запускает каскад молекулярных реакций, приводящих к отторжению трансплантата, и бороться с отторжением с помощью препаратов, подавляющих иммунитет. К 1990 году было проведено около 4000 пересадок костного мозга - меньше, чем в наши дни проводится за год. Сейчас пятилетняя выживаемость (фактически - выздоровление) при остром лейкозе составляет 65%. Соответственно, появилась возможность наблюдать за неожиданными эффектами химеризма.
К тому, что после пересадки могут измениться группа крови, резус-фактор и структура волос, уже давно готовы и врачи, и родственники больных - но это отнюдь не все.
То, что пересадка костного мозга может излечить даже СПИД, - случайное открытие, везение немецких медиков. Известно, что около 1% европейцев устойчивы к ВИЧ. Некий 42-летний американец, страдающий и лимфомой, и СПИДом, прошел трансплантацию костного мозга, чтобы избавиться от одной из своих болезней. И неожиданно для всех (включая врачей) исцелился от обеих - его донор оказался носителем мутации, обеспечивающей устойчивость к вирусу, и передал ее реципиенту вместе с костным мозгом.
Ноу-хау XXI века - разработки по внутриутробной клеточной терапии. Стволовые клетки крови вводятся плоду, страдающему иммунодефицитом, талассемией, гранулоцитозом - и теоретически ребенок должен родиться здоровым. Практически удалось добиться эффекта лишь у плодов с иммунодефицитом, во всех остальных случаях даже при минимальном химеризме болезнь не отступала. На животных активно проводятся опыты по комплексной терапии: сперва «выключают» иммунитет плода, а затем проводят пересадку. Но до экспериментов на людях пока далеко.
Химера – существо с телом, состоящее из частей от разных животных. Генетический химеризм – проявление у организмов признаков, принадлежащих другим особям. Это происходит, когда два оплодотворенных эмбриона или яйцеклетки сливаются на ранней стадии беременности. Получившийся эмбрион является смесью обоих содержимых клеток. У человека химера – это собственный близнец.
Генетический химеризм у человека: виды
- тетрагаметический химеризм – объединение двух яйцеклеток, оплодотворенных разными сперматозоидами, или двух эмбрионов, находящихся на ранних стадиях развития, после чего клетки и органы организма будут содержать различный хромосомный набор. Примером такого поглощения близнеца является ребенок – химера из Техаса, США, при рождении которого обнаружилось, что одна его половина – черный мальчик, а другая – белая девочка.
- микрохимеризм – проникновение клеток младенца в материнскую кровеносную систему и впоследствии прижевление клеток к тканям (фетальный микрохимеризм) . При таком химеризме клетки плода могут на несколько лет повысить испмиммунитет матери от артрита, сердечной недостаточности, рака. Материнский микрохимеризм – проникновение клеток матери через плаценту в плод, формируя при этом иммунный барьер. Но ребенок также может и приобрести материнские заболевания, аутоиммунные болезни – ювенильный дерматомиозит и неонатальная волчанка, если мать заражена системной красной волчанкой, раком.
- близнецовый химеризм – сращение кровеносных сосудов у гетерозиготных близнецов. Дети при этом передают друг другу клетки с различными наборами генов. Такой химеризм еще называют кровяным – близнецы имеют толерантность по группе крови – им можно перелить не только их собственную кровь, но и кровь партнера по утробе, так как во время нахождения в стадии развития, через их кровеносную систему проходила кровь матери и близнеца, подавляя реакцию отторжения на чужую группу крови.
Лидия Фэйрчалд, анализ ДНК подтвердил, что она не мать своим детям
Обычно химеризм диагностируют во время анализа на ДНК (тест на определение родственных связей)
. Потому что клеточный химеризм — смешение двух генотипов, которые часто внешне не выражены.
Официальных случаев человеческого химеризма зафиксировано не так уж много – около 40. Самые знаменитые химеры – это Лидия Фэйрчалд, оказавшаяся по анализу ДНК не матерью своим детям, а дальней родственницей, Чикатило, у которого анализ данных группы крови и спермы не совпадали. Химеризм иногда обнаруживается при попытке ЭКО – эктракорпорального оплодотворения. Так, в Германии врачи обнаружили у пациентки один процент XY – хромосом, доставшихся от умершего при рождении брата- близнеца.
Близнецы часто чувствуют, что у них особая связь, но для одной женщины в Калифорнии связь особенно близкая - она ее собственный близнец.
У женщины, певицы Тейлор Мюль - химеризм, то есть два набора ДНК, каждый с генетическим кодом для отдельного человека. У нее был близнец, которого она поглотила во время внутриутробного развития.
Это объясняет большое родимое пятно на торсе. Один бок отличается пигментацией - результат ДНК ее близнеца.
«Я почувствовала облегчение, когда мне это объяснили, потому что впервые в жизни узнала причину этой пигментации», - сказала Мюль. «До этого каждый врач говорил, что это должно быть родимым пятном».
У нее тип химеризма, называемый тетрагаметическим химеризмом. Это может произойти в случаях двуяйцевых близнецов, когда есть два отдельных яйца, оплодотворенных двумя отдельными сперматозодидами, и две зигота «сливаются и образуют одного человека с двумя различными клеточными линиями. Это происходит очень рано в эмбриональном развитии.
В большинстве случаев люди с химеризмом не догадываются об этом. Без конкретных биомедицинских тестов (таких как генетическое тестирование) врачи не могут сказать, что пациент - это «химера». Но могут быть признаки: у некоторых людей с химеризмом «пятнистая» окраска кожи или разноцветные глаза. В некоторых случаях химеризм диагностируется, когда у человека обнаружено два разных типа крови.
Трудно предсказать, как это проявится, или какие ткани будут наиболее затронуты. Но обычно одна линия клеток перерастает другую, поэтому люди в конечном итоге получают большинство своих клеток из одного набора ДНК, а не 50-50, разделенных между клеточными линиями.
В случаях, когда существуют разные наборы половых хромосом (XX и XY), могут быть затронуты внутренние и внешние гениталии человека. Например, это может привести к двум наборам гениталий. Близнец Тейлор Мюль был ее «сестрой», то есть оба набора ДНК содержали женские хромосомы.
Врачи сказали Мюль, что у нее «две иммунные системы и два кровотока», пишет она в своем блоге в марте 2017 года, значит клетки в ее иммунной системе и ее крови имеют два набора ДНК.
Ее химеризм также привел к аутоиммунному состоянию, потому что ее тело видит ДНК своего двойника как «чужое» и реагирует на него, пишет она. И добавила, что у нее есть аллергии на продукты, лекарства, добавки, украшения и укусы насекомых. Мюль был поставлен диагноз химеризма в 2009 году, но только в прошлом году она заговорила об этом.
Ранее сообщалось о некоторых случаях химеризма человека. Например, в 2002 году женщине по имени Карен Киган понадобилась пересадка почки, и врачи были озадачены, когда тесты возможных доноров из семьи показали, что она не может быть матерью двух из трех ее сыновей. Тайна была решена, когда врачи обнаружили, что Киган является химерой - набор ДНК в ее клетках крови отличается от набора в других тканях тела.
ЛЮДИ И ХИМЕРЫ
«Придумав» два пола, природа открыла путь к серьёзному увеличению своего разнообразия, поскольку это давало новую комбинацию генов, а следовательно, новую комбинацию свойств, а также возможность естественного отбора всё более приспособленных особей. С другой стороны, несмотря на свои явные преимущества по сравнению с другими видами размножения, половое размножение может сопровождаться целым рядом «издержек». Я расскажу лишь об одной из них – «химерах»…
Как Вы думаете, может ли человек оказаться носителем не только своих, но и «чужих» генов? Оказывается, может! Несколько лет назад в в медицинский центр в Бостоне поступила 52-летняя пациентка Джейн Рейчелл, которой была необходима операция по пересадке почки. Донорами для матери согласились стать трое её сыновей и муж, и для того, чтобы выяснить, чья почка лучше приживется, была назначена генетическая экспертиза. Результат оказался странным: двум своим выновьям Джейн не была родной матерью: их геномы оказались чужеродными. Но при этом другие родственники Джейн, судя по анализу крови, троим братьям были не чужими, а её муж приходился отцом всем троим сыновьям.
Врачи были озадачены и обратились за помощью к коллегам из разных стран. Те прислали различные версии детективного свойства, от подмены младенцев в роддоме до секретного оплодотворения, в котором женщина не хочет признаваться. Научного объяснения никто не предложил. Тогда врачи решили провести дополнительные исследования различных тканей пациентки (волос, щитовидки, пота, слюны). Эти исследования показали, что Джейн является носительницей сразу двух ДНК! То есть одна женщина по сути была двумя разными людьми. В медицинской терминологии такая пациентка являет собой «тетрагаметическую химеру» (tetragametic chimera), т. е. организм, возникший на основе четырёх половых клеток - двух яйцеклеток и двух сперматозоидов.
Выяснилось, что в своё время мать Джейн должна была родить двух девочек-близнецов. Но по неизвестным причинам в какой-то момент внутриутробное развитие было нарушено, и в итоге на свет появилась одна девочка. Совершенно обыкновенная с виду, она тем не менее представляла собой существо с наследственным набором, изначально предназначенным для двух разных людей. Сыновьям Джейн досталось каждому понемнмогу от этого «генного комплекта»…
Химеры: кто они?
В греческой мифологии химерой (греч. Χίμαιρα, «коза») называлось чудовище с головой льва, туловищем козы и хвостом змеи или дракона, порождение Тифона и Ехидны. Первое упоминание о Химере находится в шестой песне «Илиады» Гомера: там написано, что она была божественного происхождения и извергала из пасти огонь. Убил её, как было предсказано богами, красавец Беллерофонт, сын Главка, поразив стрелой из лука.
В Средние века, времена готики, изображения химер составляли важную часть богатейшего скульптурного убранства соборов. Особенно знаменита галерея химер собора Нотр Дам в Париже – с неё открывается потрясающий вид на город, и знаменитые чудовища вот уже несколько веков задумчиво смотрят на него…
Со временем слово «химера» приобрело переносный смысл и стало использоваться для обозначения чего-то несбыточного, несочетаемого, невозможного. Наверное, именно поэтому в биологии понятие «химера» означает организм, клетки, ткани и органы которого генетически неоднородны, т.к. взяты от разных существ. Растение с привитым черенком в каком-то смысле тоже химера. Как и человек с донорским сердцем. Но истинным химеризмом всё же считается слияние двух (и более) организмов в один на внутриутробном этапе развития.
Еще совсем недавно ученые считали, что гены одного организма должны быть строго одинаковыми, поскольку все клетки организма – это результат деления одной-единственной яйцеклетки. И даже если внутри отдельной клетки происходят мутации, то затрагивать они могут потомство только этой клетки, а не какой-то тип ткани целиком.
Но постепенно накопились факты, которые свидетельствовали совсем о другом. Например, как в нашем случае, у детей и их родных матерей не совпадали ДНК. Было установлено, что «чужие» клетки могут попадать ребёнку от матери во время беременности — в женской матке или в маточной трубе могут слиться нескольких клеток, состоящих из разного генетического материала и сформировать один организм, но с двумя разными ДНК. Причина этого пока неизвестна: механизм изменения генов внутри одного организма – загадка, которая может скрывать в себе разгадку многих тайн, от хода эволюции до превращения обычной клетки в злокачественную.
В общей сложности учеными описано около 30 случаев природного химеризма. Но поскольку внешних проявлений у него обычно не бывает и все известные случаи были обнаружены случайно, то напрашивается вывод, что химер среди людей на самом деле гораздо больше, просто многие об этом не подозревают. Следует добавить, что при искусственном оплодотворении, которое развивается с каждым годом, вероятность появления химер многократно повышается.
Возможно, существование таких запасных, «безработных» (до поры, до времени!) генопрограмм – это как возможность другой бытности? – когда за сложившимся, существующим типом таится другой, конституция дремлющая, возможно и не одна… С т.з. эволюции это вполне логично: мало ли какие перемены могут случиться – на этот случай необходимо иметь запасные варианты.
В греческой мифологии химера была чудовищем - гибридом льва, козы и змеи. Сегодня современная биология позаимствовала это название для обозначения существ, клетки которых несут разные наборы генов. Но далеко не все химеры - продукт манипуляции ученых-биологов, иногда природа создает их сама. Встречаются химеры и среди людей, далеко не всегда мы можем их узнать, чаще всего они сами даже не подозревают о своем необычном происхождении.
Так и произошло с Лидией Фейрчайлд, когда она, будучи беременной третьим ребенком, разошлась с отцом ее детей и подала документы на пособие. По процедуре получения пособия необходимо доказать, что указанные люди действительно являются родителями. Лидия сделала ДНК анализ двум своим старшим детям, результаты шокировали всех: ее бывший действительно был отцом, но вот она не приходилась матерью ни одному из своих детей. Против нее возбудили дело о мошенничестве, якобы она пытается обманным путем получить пособие, был очень велик шанс, что детей у нее отберут. Пока шло разбирательство наступило время рождения ее третьего ребенка. Суд настоял, чтобы при этом присутствовал представителей властей и проконтролировал отбор образцов на анализы. Но это не помогло, рожденный ею, у всех на глазах, младенец тоже не был ее ребенком.
(Кошка Венера тоже химера)
Дело обещало быть тяжелым, пока адвокат Лидии случайно не прочитал о задокументированном случае химеризма в Англии. Карен Киган в возрасте 52 лет понадобилась трансплантация почки, оба ее ребенка сдали анализы, чтобы определить, кто лучше подходит на роль донора. Каково же было удивление врачей, когда результаты показали, что они не являются детьми Карен. После подробного исследования ДНК образцов, взятых из разных органов, ученые поняли, что часть клеток Карен имеет другой набор ДНК, который бы соответствовал сестре - двойняшке.
Как это происходит. Когда созревают 2 яйцеклетки одновременно, то они могут обе оплодотвориться и, в этом случае, на свет появятся двойняшки. Но если оплодотворенные яйцеклетки будут находиться очень близко, то они сольются в единый плод, который впоследствии разовьется в одного единственного младенца. Вот только часть клеток будет потомками одной яйцеклетки, а другие - другой. Распределение этих клеток будет зависеть от стадии, на которой произошло слияние. Иногда в крови можно обнаружить клетки с разными ДНК, иногда разные органы несут разный набор генов. Но в случае с Карен Киган и Лидией Фейрчайлд все клетки тела принадлежали одному человеку, а половые клетки и клетки половой системы принадлежали другому. Поэтому выявить этот вид химеризма было не так просто.
После консультации с врачами, которые опубликовали историю Карен, адвокат предложил провести для Лидии помимо стандартного ДНК теста соскоба со щеки и все возможные остальные (конечно, с минимальным травматизмом), а также ДНК тесты ее родственников. Согласно результатам мать Лидии действительно являлась бабушкой ее детей. А вот сама Лидия была, строго говоря, двумя людьми: волосы, кровь, кожа, эпителий ротовой полости принадлежали ей, а вот эпителий матки - соответствовал некой сестре-двойняшке. К счастью, суд удовлетворился этим объяснением, и ее официально признали матерью детей, которых она родила.
По одной из версий известный маньяк Чикатило тоже был химерой. По образцам спермы на теле жертвы, криминалисты определили, что у убийцы IV группа крови. Когда Чикатило задержали 1ый раз, анализы показали, что у него II группа крови, поэтому его отпустили. Сейчас достоверно неизвестно, была ли это ошибка лаборантов или маньяк был химерой, но этот случай вошел в истории как пример того, что не все анализы являются 100% доказательством.
Когда слившиеся двойняшки имеют разный пол, это может привести к тому, что у человека частично разовьются половые признаки и мужчины, и женщины, т.е. он будет гермафродитом. К сожалению, этот случай куда хуже, чем у «однополых химер».
На сегодняшний день описано около 200 примеров химеризма, но ученые предполагают, что их намного больше, ведь большинство из них были раскрыты совершенно случайно.
